Home

Categories

Membership

Menu

Роль микроциркуляторных нарушений. В патогенезе бисфосфонат-ассоциированного остеонекроза (обзор литературы)

Андрей Яременко
Андрей Яременко
8
21 min read23 March 2026

Резюме

В связи с постепенным старением населения увеличивается доля возраст-ассоциированных заболеваний, в том числе остеопороза. Кроме того, основным методом лечения остеопороза являются препараты, улучшающие метаболизм костной ткани, — бисфосфонаты. Однако их прием может сопровождаться долгосрочными побочными эффектами, среди которых выделяют остеонекроз челюсти. В данной статье отражен обзор современной литературы о самостоятельной роли нарушений микро-циркуляции как одного из важных механизмов развития бисфосфонат-ассоциированного остеонекроза.

В связи с постепенным старением населения увеличивается доля возраст-ассоциированных заболеваний, в том числе остеопороза, которым страдают более 200 млн человек в мире. По данным статистики, в России остеопороз выявляют у 33,8% женщин и 26,9% мужчин, в возрасте 50 лет и старше, а у 43,3% женщин и 44,1% мужчин определяют признаки остеопении.

Основным методом лечения остеопороза являются бисфосфонаты. Главным механизмом их действия является подавление активности остеокластов и, соответственно, уменьшение резорбции костной ткани. Бисфосфонаты являются препаратами, улучшающими метаболизм костной ткани. Однако их прием может сопровождаться долгосрочными побочными эффектами, которые включают ранние и поздние (отсроченные) осложнения, в частности остеонекроз челюсти.

Медикаментозный остеонекроз челюсти — серьезная медицинская проблема, с которой нередко сталкиваются челюстно-лицевые хирурги и врачи других специальностей. Помимо медицинского аспекта, это заболевание в значительной степени ухудшает качество жизни пациентов, получающих в связи с основным заболеванием бисфосфонаты. Учитывая, что частота приема последних и, соответственно, бисфосфонатного остеонекроза с каждым годом увеличивается, актуальность этого заболевания будет только возрастать.

Одним из важных механизмов развития бисфосфонат-ассоциированного остеонекроза (БОН) в ряде работ называется самостоятельная роль нарушений микроциркуляции. Однако систематизированных исследований в этом направлении не проводили.

Нарушение кровотока как важный механизм бисфосфонатного остеонекроза (БОН) обсуждалось еще в пионерской работе R.E.Marx (2003), в которой был описан возникший на фоне введения бисфосфонатов некроз челюсти. В этой работе этот некроз был назван “аваскулярным”. Понятие “аваскулярный остеонекроз” использовалось до этого в травматологии, и такой тип некроза нередко возникает в головке бедренной кости, причем механизм, связанный с нарушением кровообращения, рассматривается как ведущий, независимо от причины, в том числе при атравматическом остеонекрозе. Е.В.Ильиных и соавт. (2013) также называет аваскулярный остеонекроз “ишемическим остеонекрозом". 

Интересно отметить, что всего за год до описания бисфосфонатного аваскулярного остеонекроза S.Agarwala (2002) упоминает применение бисфосфонатов в комплексном лечении аваскулярного остеонекроза головки бедренной кости. В настоящее время также встречается упоминание о таком методе лечения последнего (S.Agarwala, 2018), а также редких случаях остеонекроза стопы и голени (S.Agarwala, 2019).

Снижение кровотока в челюстно-лицевой области при БОН отмечается и объективно, при использовании диагностических методов исследования. Так, при исследовании артериального давления в губных (верхней и нижней), а также лицевых артериях методом трансиллюминационной компрессионной ангиотензометрии у больных с БОН челюсти были получены данные о значительном ухудшении вакуляризации челюстей, и данный метод М.М.Валиева и соавт. (2018) предлагают для ранней диагностики БОН. 

В экспериментальных исследованиях также получены данные об угнетении костного кровотока под действием бисфосфонатов. При оценке сосудистого русла в нижней челюсти у крыс с моделью бисфосфонатного остео-некроза на разных сроках, после удаления зуба с помощью микро-КТ было отмечено, что введение золедроновой кислоты (ЗК) приводило к утолщению крупных сосудов, но уменьшению количества более тонких и мелких сосудов, необходимых для адекватного кровоснабжения данной области кости. Кроме того, сосуды крыс, получавших ЗК, имели более низкую степень анастомозирования и разветвления, что также приводит к уменьшению трофики.

В похожей работе при моделировании бисфософнатного остеонекроза также методом микро-КТ были получены данные о достоверном снижении костного кровотока в зоне развития остеонекроза после удаления зуба. При этом удаление моляра у крыс контрольной группы, получавших физиологический раствор, сопровождалось гиперемией. Роль нарушения кровотока в патогенезе остеонекроза поддерживается и другими авторами, которые отмечают парез, запустевание и даже некроз эндотелия, приводящие к недостаточному кровоснабжению ткани и развитию асептического остеонекроза.

Однако отдельные данные свидетельствуют о том, что БФ влияют на кровоток системно, не только в области нижней челюсти. Так, при оценке состояния микроциркуляции в надкостнице большеберцовой кости при ишемии/реперфузии конечности у крыс, которые перед этим получали ЗК, было отмечено увеличение адгезии лейкоцитов при реперфузии в периостальных венулах. Авторы предположили, что введение ЗК сопровождается более выраженной воспалительной реакцией, что может иметь значение в патогенезе БОН. Таким образом, литературные данные позволяют предположить повреждение эндотелия под влиянием золедроновой кислоты, что в дальнейшем приводит к нарушению кровообращения.

Для подтверждения роли эндотелия под влиянием БФ мы провели исследование эндотелий-зависимой вазодилатации и состояния костного кровотока в нижней челюсти крыс при введении золедроновой кислоты. Кровоток исследовали с помощью лазерной и высокочастотной ультразвуковой допплерографии в области пародонта, а эндотелий-зависимую вазодилатацию оценивали в слизистой оболочке ротовой полости крыс с помощью аппликации 3% раствора ацетилхолина. Нами было отмечено, что введение ЗК в течение 3 и 6 недель приводит к снижению эндотелий-зависимой реакции сосудов, а также уменьшению кровотока в костной ткани нижней челюсти. Мы предполагаем, что именно повреждение эндотелия и связанное с ним нарушение трофики тканей пародонта являются важными механизмоми развития бисфосфонатного остеонекроза. С целью дополнительного доказательства роли нарушения микрососудистого русла в развитии БОН мы применяли антикоагулянт сулодексид как для предотвращения остео-некроза, так и для исследования его влияния на реактивность сосудов и состояние микро-циркуляции в интактном пародонте.

Введение сулодексида приводило не только к снижению выраженности остеонекроза, но и к улучшению состояния кровотока, так как частично восстанавливалась реактивность микрососудов слизистой оболочки на аппликацию ацетилхолина и практически полностью восстанавливался кровоток в костной ткани. Полученные нами данные также подтверждают роль сосудистого компонента в развитии бисфосфонатного остеонекроза. Возможными механизмами положительного действия сулодексида являются не только его слабое антикоагулянтное действие, но также влияние на состояние эндотелиального гликокаликса и уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции.

Еще одним механизмом, объясняющим снижение васкуляризации при применении бисфосфонатов, является их антиангиогенный эффект. Так, in vitro получены данные, что золедронат подавляет пролиферацию культуры эндотелиальных клеток человека и ускорение их апоптоза. Антиангиогенный эффект бисфосфонатов проявляется на системном уровне. Так, в работе D.Sharma (2016) отмечено, что азотсодержащие бисфосфонаты in vitro нарушают дифференцировку плацентарных мультипотентных стволовых клеток в эндотелиальные клетки, что является проявлением специфического действия, не связанного с токсическим эффектом бисфосфонатов. По мнению авторов, такое действие последних является частью комплексного негативного воздействия на ангиогенез и нарушает заживление костей при повреждении, в том числе и при БОН. Значение эндотелиальных клеток в патогенезе БОН, по видимому, является критичным, поскольку в эксперименте на крысах при моделировании этой патологии инъекции в десну вокруг зоны повреждения как ранних, так и поздних эндотелиальных клеток-предшественниц приводило к достоверному положительному эффекту, который проявлялся быстрым заживлением и меньшим объемом некроза. При этом эффект эндотелиальных клеток-предшественниц, независимо от их степени зрелости, был достоверно более выраженным, чем при введении мезенхимальных стволовых клеток, что свидетельствует о специфичности повреждения эндотелия бисфосфонатами.

Данные об антиангиогенном действии бисфосфонатов были получены и в клинических исследованиях. Так, выраженное (приблизительно двукратное) снижение уровня сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) даже после первого введения золедроната или памидроната, по мнению авторов, является предиктором последующего развития БОН. Однако снижение уровня VEGF не может рассматриваться как достоверный показатель остеонекроза. В экспериментальной работе K.L.Marino и соавт. показано, что у крыс с моделью БОН уровень VEGF в крови через 4 недели после удаления зуба был достоверно выше, чем в контрольной группе. Авторы предположили, что кровоснабжение зоны заживления в опытной группе было недостаточным, поэтому экспрессия VEGF продолжала увеличиваться, и что это вызвано отсутствием высвобождаемых цитокинов, которые должны образовываться при нормальной остеокластической активности. Эти данные не опровергают роли нарушения кровоснабжения как фактора развития остеонекроза, но ставят вопросы о роли VEGF как маркера сосудистых нарушений.

Предполагается, что антиангиогенный механизм действия бисфосфонатов отчасти похож на механизм их антирезорбтивного действия, а именно — через угнетение активности фарнезил-пирофосфатсинтазы (FPPS), ключевого фермента в мевалонатном пути, однако они также способны и на угнетение активности эндотелиальных клеток через FPPS-независимый путь. По мнению J.Lechner и соавт. (2021), хотя антиангиогенный эффект бисфосфонатов важен при лечении метастазов в кости, а также злокачественных образований в самих костях, “обратной стороной медали” является тот факт, что, аналогично действию глюкокортикостероидов и эстрогенов, бисфосфонаты являются “ишемическими и гипоксическими стрессорами” для костей, вызывая перестройку метаболизма костной ткани челюсти и приводя к нарушению микроциркуляции в костномозговом компартменте, прежде всего за счет тромбозов и инфарктов в бассейне отдельных веточек питающей артерии.

При этом необходимо отметить, что анти-ангиогенный эффект бисфосфонатов по-разному проявляется в зависимости от возраста. В экспериментах на мышах показано, что у молодых мышей (возраст 4 нед.), получавших ЗК, не происходит угнетения ангиогенеза; скорее, было обнаружено увеличение количества мелких сосудов в метафизе большеберцовой кости. У взрослых мышей этого не наблюдалось. С учетом того, что бисфосфонаты применяются преимущественно у людей среднего и пожилого возраста, антиангиогенный эффект бисфосфонатов для старшей возрастной категории является значимым. Таким образом, современные данные свидетельствуют о важной роли нарушения регионарного кровообращения в развитии БОН. Хотя антиангиогенная теория не может до конца объяснить, почему некроз костей, связанный с БФ, обычно не наблюдается в других костях, кроме челюстей.

Заключение

Несмотря на то что все изучаемые в современной литературе механизмы развития остеонекроза не являются взаимо-исключающими, очевидно, что нарушение микроциркуляции является важным звеном патогенеза БОН и воздействие на это звено позволяет предупреждить развитие БОН. Особую роль в повреждении сосудов микро-циркуляторного русла играет дисфункция и повреждение эндотелия под влиянием бисфосфонатов.

Авторы

А.Л.Петросян, А.И.Ярёменко, С.Ю.Виноградов, Т.Д.Власов

Список литературы

  1. Аванесов А.М., Седов Ю.Г., Демина В.А., Морданов О.С. Анализ литературы рандомизированных исследований о возможностях стоматологических вмешательств у больных при терапии бисфосфонатами и рисками развития остеонекроза нижней челюсти // Вестн. РНЦРР. - 2018. - № 4. - С. 88-99.
  2. Алеева М.М., Уракова Е.В., Лексин Р.В. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей: факторы риска и особенности лечения // Практич. мед. - 2017. - № 8 (109). - С. 13-17.
  3. Арсланова А.А., Ярмухаметова Л.И., Дианова Д.Г. Возможность использования азотсодержащих бисфосфонатов для фармакотерапии остеопороза // Znanstvena Misel. - 2019. - № 11-1(36). - С. 35-38.
  4. Беловол А.Н., Князькова И.И. Бисфосфонаты в лечении остеопороза // Клин. фармакол. и тер. - 2014. - Т. 23, № 5. - С. 75-79.
  5. Беляева И.Б. Эффективность, безопасность и приверженность лечению внутривенными бисфосфонатами при постменопаузальном остеопорозе // РМЖ. - 2021. - Т. 29, № 4. - С. 74-77.
  6. Беляева И.Б., Мазуров В.И., Чудинов А.Л. Современные принципы диагностики и терапии остменопаузального остеопороза: фокус на бисфосфонаты // Мед. совет. - 2020. - № 11. - С. 146-153.
  7. Валиева М.М., Нестеров О.В., Уракова Е.В. и др. Ранняя диагностика бисфосфонатных остеонекрозов челюстей // Практич. мед. - 2018. - № 7-2. - С. 26-29.
  8. Власов Т.Д., Лазовская О.А., Шиманьски Д.А. и др. Эндотелиальный гликокаликс: методы исследования и перспективы их применения при оценке дисфункции эндотелия // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2020. - Т. 19, № 1 (73). - С. 5-16.
  9. Дедух Н.В. Остеопороз: механизм лечебного действия бисфосфонатов и клинические перспективы // Травма. - 2013. - Т. 14, № 2. - С. 36-40.
  10. Ильиных Е.В., Барскова В.Г., Лидов П.И., Насонов Е.Л. Остеонекроз. Часть 1. Факторы риска и патогенез // Современная ревматология. - 2013. - Т. 7, № 1. - С. 17-24.
  11. Мельникова С.Ю., Попович Я.А., Спевак Е.М., Христофорандо Д.Ю. Частота встречаемости бисфосфонатного остеонекроза (анализ архивных данных) // Междунар. студенческий науч. вестн. - 2016. - № 4-1. - С. 120-121.
  12. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов // Руководство по остеопорозу. - М.: БИНОМ, 2003. - С. 10-53.
  13. Мостовой С.О., Шульгин В.Ф., Пешков М.В. Патоморфологическое исследование побочных эффектов воздействия аминобисфосфонатов на нижнечелюстную кость лабораторных белых крыс // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2017. - № 1 (21). - С. 41-47.
  14. Петросян А.Л., Зубарева А.А., Ягмуров О.Д., Чефу С.Г., Кутукова С.И. и др. Применение сулодексида для профилактики медикаментозного остеонекроза нижней челюсти крысы // Российская стоматология. - 2020. - Т. 13, № 1. - С. 3 11.
  15. Петросян А.Л., Зубарева А.А., Ягмуров О.Д., Чефу С.Г., Кутукова С.И. и др. Применение сулодексида для профилактики медикаментозного остеонекроза нижней челюсти крысы // Российская стоматология. - 2020. - Т. 3, № 1. - 3-11. Doi: 10.17116/rosstomat2020130113.
  16. Петросян А.Л., Кутукова С.И., Чефу С.Г. и др. Сулодексид как выбор профилактики бисфосфонатного остеонекроза // Смоленский мед. альманах. - 2018. - № 4. - С. 118-120.
  17. Петросян А.Л., Кутукова С.И., Чефу С.Г., Косач С.А., Косач Г.А. и др. Изменения микроциркуляции в области пародонта крыс под воздействием золедроновой кислоты // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2019. - T. 105, № 4. - С. 473-480.
  18. Согачева В.В., Семкин В.А. Бисфосфонатные остеонекрозы челюстей // Стоматология. - 2022. - № 6. - С. 85-90.
  19. Хелминская Н.М., Магомедов М.М., Гончарова А.В. и др. Опыт междисциплинарного подхода к диагностике и лечению пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом верхней челюсти // Вестн. оториноларингол. - 2019. - Т. 84, № 5. - С. 44-47.
  20. Abu-Id M.H., Warnke P.H., Gottschalk J. et al. "Bis-phossy jaws" - high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2008. - Vol. 36, № 2. - Р. 95-103.
  21. Agarwala S. Alendronate in the treatment of avascular necrosis of the hip // Rheumatology. - 2002. - Vol. 41, № 3. - Р. 346-347. Doi: 10.1093/rheumatology/41.3.346-a.
  22. Agarwala S., Banavali S.D., Vijayvargiya M. Bisphosphonate Combination Therapy in the Management of Postchemotherapy Avascular Necrosis of the Femoral Head in Adolescents and Young Adults: A Retrospective Study From India // J. Glob. Oncol. - 2018. - Vol. 4. - Р. 1-11. Doi: 10.1200/JGO.17.00083.
  23. Agarwala S., Vijayvargiya M. Bisphosphonate combination therapy for non-femoral avascular necrosis // J. Orthopaed. Surg. Res. - 2019. - Vol. 14, № 1. Doi: 10.1186/s13018-019-1152-7.
  24. Barney J., Piuzzi N. S., Akhondi H. Femoral Head Avascular Necrosis [Updated 2021 Jul 6] // StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. - 2021. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546658 (accessed: 05.09.23).
  25. Debi.ve M., Castiaux L., van Maanen A., Magremanne M. Medication-related osteonecrosis of the jaw, a risk to reassess in osteoporotic patients // J. Stomatol. Oral Maxillofac. Surg. - 2023. - Vol. 124, № 1S. - Р. 101316.
  26. Deslivia M.F., Savio S.D., Wiratnaya I. et al. The Efficacy of Bisphosphonate in the Treatment of Giant Cell Tumour of the Bone: A Systematic Review and Meta-Analysis // Malays Orthop. J. - 2023. - Vol. 17, № 1. - Р. 98-110. Doi: 10.5704/MOJ.2303.012. PMID: 37064619; PMCID: PMC10103925.
  27. Gaudet C., Odet S., Meyer C. et al. Reporting Criteria for Clinical Trials on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ): A Review and Recommendations // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 24. - Р. 4097.
  28. Guevarra C.S., Borke J.L., Stevens M.R. et al. Vascular Alterations in the Sprague-Dawley Rat Mandible During Intravenous Bisphosphonate Therapy // J. Oral Implantol. - 2015. - Vol. 41, № 2. - Р. e24-e29. Doi: 10.1563/aaid-joi-d-13-00074.
  29. Hamma-Kourbali Y., Di Benedetto M., Ledoux D. et al. A novel non-containing-nitrogen bisphosphonate inhibits both in vitro and in vivo angiogenesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 310, № 3. - Р. 816-823. Doi: 10.1016/j.bbrc.2003.09.083. PMID: 14550277.
  30. Heimes D., Mark N.A., Kuchen R. et al. Evaluation of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) in Terms of Staging and Treatment Strategies by Dental Students at Different Educational Levels // Medicina (Kaunas). - 2023. - Vol. 59, № 2. - Р. 252.
  31. Hikita H., Miyazawa K., Tabuchi M. et al. Bisphosphonate administration prior to tooth extraction delays initial healing of the extraction socket in rats // J. Bone Miner Metab. - 2009. - Vol. 27, № 6. - Р. 663-672. Doi: 10.1007/s00774-009-0090-6.
  32. Kün-Darbois J.D., Libouban H., Mabilleau G. et al. Bone mineralization and vascularization in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: an experimental study in the rat // Clin. Oral Investig. - 2018. - Vol. 22, № 9. - Р. 2997-3006. Doi: 10.1007/s00784-018-2385-2.
  33. Kuroshima S., Al-Omari F. A., Sasaki M., Sawase T. Medication-related osteonecrosis of the jaw: A literature review and update // Genesis. - 2022. - Vol. 60, № 8-9. - Р. e23500.
  34. Landesberg R., Woo V., Cremers S. et al. Potential pathophysiological mechanisms in osteonecrosis of the jaw // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2011. - Vol. 1218. - Р. 62-79. Doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05835.x.
  35. Lechner J., von Baehr V., Zimmermann B. Osteonecrosis of the Jaw Beyond Bisphosphonates: Are There Any Unknown Local Risk Factors? // Clin. Cosmet. Investig. Dent. - 2021. - Vol. 13. - Р. 21-37. Doi: 10.2147/CCIDE.S288603.
  36. Lee J.Y., Park J.U., Lee S.Y. Successful New Dental Implant Installation in a Healed Site of Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Case Report // J. Oral Implantol. - 2023. - Vol. 49, № 2. - Р. 117-123. Doi: 10.1563/aaid-joi-D-20-00295.
  37. Leonardi N., Gilligan G., Piemonte E., Panico R. Therapeutic alternatives for drug-associated maxillary osteonecrosis (MRONJ): reports of two clinical cases and review of the literature // Rev. Fac. Cien. Med. Univ. Nac. Cordoba. - 2022. - Vol. 79, № 4. - Р. 379-382.
  38. Li J., Wang W. Positive effect of pentoxifylline on medication-related osteonecrosis of the jaw // J. Stomatol. Oral Maxillofac. Surg. - 2019. - Vol. 121, № 3. - Р. 264-267. Doi: 10.1016/j.jormas.2019.12.003.
  39. Lima-Souza R.A., Leonel A.C.L.D.S., Duarte ..L.B.P. et al. Awareness of patients receiving bisphosphonates: a cross-sectional study // Braz. Oral Res. - 2022. - Vol. 36. - Р. e0126.
  40. Marino K.L., Zakhary I., Abdelsayed R.A. et al. Development of a rat model of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) // J. Oral Implantol. - 2012 (Sep;38). - Spec. No. - Р. 511-518. Doi: 10.1563/AAID-JOI-D-11-00057.
  41. Marx R.E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic // J. Oral Maxillofac. Surg. - 2003. - Vol. 61. - Р. 1115-1117.
  42. Misso G., Porru M., Stoppacciaro A. et al. Evaluation of the in vitro and in vivo antiangiogenic effects of denosumab and zoledronic acid // Cancer Biol Ther. - 2012. - Vol. 13, № 14. - Р. 1491-1500. Doi: 10.4161/cbt.22274.
  43. Nashi M., Hirai T., Iwamoto T., Takenobu T.J. Clinical risk factors for severity and prognosis of antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: a retrospective observational study // Bone Miner Metab. - 2022. - Vol. 40, № 6. - Р. 1014-1020.
  44. P.cs L., Janovszky .., Ocsovszki I. et al. Microcirculatory consequences of limb ischemia/reperfusion in ovariectomized rats treated with zoledronic acid // J. Orthop. Surg. Res. - 2019. - Vol. 14, № 1. - Р. 95. Doi: 10.1186/s13018-019-1117-x.
  45. Sharma D., Hamlet S.M., Petcu E.B., Ivanovski S. The effect of bisphosphonates on the endothelial differentiation of mesenchymal stem cells // Sci Rep. - 2016. - Vol. 9, № 6. - Р. 20580. Doi: 10.1038/srep20580.
  46. Singer A., Exuzides A., Spangler L. et al. Burden of illness for osteoporotic fractures compared with other serious diseases among postmenopausal women in the United States // Mayo Clin. Proc. - 2015. - Vol. 90, № 1. - Р. 53-62.
  47. Soki F.N., Li X., Berry J. et al. The effects of zoledronic acid in the bone and vasculature support of hematopoietic stem cell niches // J. Cell Biochem. - 2013. - Vol. 114, № 1. - Р. 67-78. Doi: 10.1002/jcb.24301.
  48. Takaoka K., Yamamura M., Nishioka T. et al. Establishment of an Animal Model of Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws in Spontaneously Diabetic Torii Rats // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 12. - Р. e0144355. Doi: 10.1371/journal.pone.0144355.
  49. Tamari T., Elimelech R., Cohen G. et al. Endothelial Progenitor Cells inhibit jaw osteonecrosis in a rat model: A major adverse effect of bisphosphonate therapy // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - Р. 18896. Doi: 10.1038/s41598-019-55383-5.
  50. Vincenzi B., Napolitano A., Zoccoli A. et al. Serum VEGF levels as predictive marker of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw // J. Hematol. Oncol. - 2012. - Vol. 5. - Р. 56. Doi: 10.1186/1756-8722-5-56.
  51. Yao S., Ding X., Rong G. et al. Association Between Malignant Diseases and Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ): A Systematic Review and Meta-Analysis // J. Craniofac. Surg. - 2023. - Vol. 34, № 2. - Р. 669-673.
Общие медицинские темы